头孢地尼 性质、用途与生产工艺
药物相关作用
镁铝氢氧化物抗酸剂可使头孢地尼的生物利用度降低38%(根据Cmax数椐)和44%(根据AUC数椐)。因此,为避免两药的相互作用,二者的服药时间需间隔2h。铁剂也可使头孢地尼胶囊的生物利用度明显下降。
概述
头孢地尼，又名全泽复、世扶尼、世富盛、Cefdinirum、Cefzon、Cephdinir、Omnicef；外观白色至浅黄色的结晶性粉末,无味或略有轻微异味,略溶于0.1mol·L-1的磷酸盐缓冲液(pH7.0),难溶于水、甲醇、乙醚。头孢地尼是日本藤泽药品工业株式会社生产的第三代口服头霉烯类头孢菌素。对葡萄球菌抗菌活性强，对肠杆菌科细菌和流感杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌等的抗菌作用较强;对厌氧菌有抗菌活性;对肠球菌、铜绿假单胞菌和其他假Chemicalbook单胞菌属、不动杆菌属等的抗菌作用差。用于敏感菌所致的轻、中度感染，如社会获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、非复杂性皮肤和软组织感染等。药理作用本品对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广泛的抗菌谱，特别是对革兰阳性菌中的葡萄球菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。
作用机制
为阻止细菌细胞壁的合成。对青霉素结合蛋(PBP)1(1a，1bs)、2、3的亲和力强，但对于不同细菌的活性部位有所差异。毒理研究在大鼠和犬等动物中的对头孢地尼进行的急性和慢性毒性研究表明，头孢地尼可被很好耐受。未发现头孢地尼有致畸性和致突变性。
制备方法
1.由7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸（7-AVCA）与(Z)-2-（氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸（2-巯基苯并噻唑）硫酸酯进行缩合，酸化得到目标化合物头孢地尼,产率达到88.0％。
(1).头孢地尼钾盐的制备在500mL四口瓶中依次投入四氢呋喃200mL、7-AVCA20g、活性酯36g、100mL纯化水,15～20℃下搅拌，缓慢滴加三乙胺12.4mL，调控pH至8.0～8.2。反应约6h，HPLC检测中控，当7-AVCA含量＜1％时，终止反应。换1000mL四口瓶中加入200mL二氯甲烷，搅拌15min，控温20～25℃再加入50mL纯化水，搅拌15min。静置分相，取水相，加入100mL二氯甲烷20～25℃下搅拌洗涤15min，静置分相，得水相。将上述溶液加入13.2gNH4Cl(室温)，然后滴加40%KHCO3水溶液，调pH值至7.8～8.2，搅拌反应至活性酯含量＜0.5%(HPLC检测),缓慢降温至5～10℃，析晶1h（亦可加入少量晶种）。恒温养晶1h，抽滤，丙酮∶水（1∶1）300mL洗涤，滤饼抽干。
(2).头孢地尼的制备将上述滤饼溶于850mL纯化水中25～30℃搅拌溶解，加入2.5g活性炭，EDTA0.3g，搅拌20～30min，抽滤。滤液加入10%HCl调pH值为1.8～2.4,结晶，析晶过程降温约10℃，抽滤，冷水洗涤，干燥后得到淡黄色粉末17.6g，收率为88.0Chemicalbook%，HPLC控制纯度≥99.5%。
2.三苯甲基头孢地尼甲磺酸N,N-二甲基乙酰胺复合物为原料在磷酸和硫酸的乙腈溶液中脱除三苯甲基形成新的三元复合物；精制得到头孢地尼。
(1)三苯甲基头孢地尼甲磺酸N，N-二甲基乙酰胺(3)的制备取7-AVCA20.0g制得三苯甲基头孢地尼甲磺酸N，N-二甲基乙酰胺379.60g，质量收率398.00%，纯度95.53%(HPLC)。
(2)头孢地尼甲磺酸硫酸三元复合物(4)的制备化合物3(75.00g，75.45mmol)，加入乙腈750mL，搅拌下加入混酸80%磷酸(70.30g，573.87mmol)和95%硫酸(27.60g，267.55mmol)，25℃搅拌反应18h。降温至0~5℃，搅拌析晶2h，过滤，用乙腈70mL充分洗涤，真空干燥至恒重，得到白色固体39.50g，纯度98.60%(HPLC)。
(3)头孢地尼(1)的制备500mL四口瓶中加入150mL纯化水、复合物4(10.00g，16.96mmol)，控温10~15℃，用2.5mol/LNaOH溶液调节pH至6.80~7.50，搅拌溶解后加入1.00g活性炭脱色，过滤。在40~45℃下用6mol/L盐酸调节滤液pH为2.00~2.50，搅拌1h。20~25℃搅拌养晶1h，0~5℃析晶1h。抽滤，用25mL×2纯化水洗涤，真空干燥，得头孢地尼16.70g，由7-AVCA到头孢地尼1总收率80.34%。
图1为头孢地尼的合成路线
药物相互作用
1.铁剂包括含铁的复合维生素影响头孢地尼的吸收，本品可与铁离子在肠道中结合，形成一种难以吸收的复合物。如果合用不能避免，二者的给药间隔应大于3小时。婴儿增铁配方对头孢地尼的吸收没Chemicalbook有明显的影响，因此可以与颗粒剂同时服用。
2.含镁或铝的抗酸药物影响头孢地尼的吸收，如果在服用头孢地尼期间必须服用上述抗酸药物，需间隔2小时以上。
3.与华法林钾同用时，华法林钾的作用可能加强。
化学性质
白色至微黄色结晶性粉末，无臭或略臭，
几不溶于乙醇、乙醚或水。熔点170℃(分解)。UV最大吸收(Ph=7磷酸缓冲液)：223，186raChemicalbookn(ε17400，19700)。pKa9.70，头孢地尼钠((3efdinirSodium)：C14H12N5O5S2Na。熔点220℃(分解)。
生产方法
以7-ACA为原料，对7位氨基和2位羧基保护后，再与三苯基磷反应得磷化物，它在碱性条件下与甲醛进行Wittig反应得3位的乙烯基衍生物(I)。用盐酸处理使7位的氨基游离而得化合物(Ⅱ)。在N-三甲基硅基乙酰胺存在下，化合物(Ⅱ)和4-溴乙酰乙酰溴在乙酸乙酯中，于-10℃下反应1h，得酰化产物(Ⅲ)，收率88％。化合物(ChemicalbookⅢ)在二氯甲烷和乙酸中，用亚硝酸钠水溶液在-5℃亚硝化30min，再加入尿素破坏过量的亚硝酸钠，得到定量收率的羟胺化合物(Ⅳ)。化合物(Ⅳ)在N，N-二甲基乙酰胺中，和硫脲于5℃反应1h，环合得到化合物(V)。粗品化合物(V)在苯甲醚中，和三氟乙酸在5℃下反应1h，然后用水重结晶，即得头孢地尼，收率45％[以化合物(Ⅳ)计]。
